研究总结：限时喂养通过调节肠道激素和棕色脂肪激活缓解昼夜节律紊乱的代谢影响

研究背景：

1. 昼夜节律紊乱与代谢疾病

- 轮班工作和不规律饮食导致的昼夜节律紊乱与肥胖、糖尿病等代谢疾病密切相关。

- 时间限制喂养（tRF）通过限制每日进食时间，已被证明可改善代谢紊乱，但其机制尚不明确。

2. 研究目标

- 探讨tRF对昼夜节律紊乱小鼠代谢异常的保护作用及其分子机制。

重庆医科大学，华西第二医院，莱顿大学医学中心，德克萨斯大学在《Food & Function》发表文章“Time-restricted feeding alleviates metabolic implications of circadian disruption by regulating gut hormone release and brown fat activation”，研究主要探讨限时饮食（tRF）如何通过调节肠道激素释放和棕色脂肪激活来缓解昼夜节律紊乱引起的代谢问题。

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研究方法：

1. 动物模型

- 建立昼夜节律紊乱小鼠模型：C57BL/6小鼠接受每2天一次的睡眠干扰（模拟时差），持续8周。

- 分组：对照组（CON）、昼夜节律紊乱组（CD）、昼夜节律紊乱+tRF组（CD-tRF）。

- 基因敲除模型：Bmal1 KO和Scgn KO小鼠验证激素分泌的作用。

2. 干预措施

- tRF：将进食时间限制在夜间（ZT12-ZT20）。

- CDCA干预：通过饮水补充鹅去氧胆酸（CDCA）。

3. 评估指标

- 代谢功能：口服葡萄糖耐量试验（OGTT）、胰岛素耐量试验（ITT）、HOMA-IR指数。

- 激素水平：GLP-1、GIP、胆汁酸（HCA、CDCA）。

- 棕色脂肪功能：组织形态学（H&E染色）、产热基因（Ucp1、Prdm16）表达、冷耐受试验。

- 代谢组学与转录组学：血清代谢物分析、结肠组织基因表达谱。

主要结果：

1. tRF恢复代谢节律

- CD组小鼠表现出胰岛素抵抗（HOMA-IR升高）、葡萄糖耐量下降及肠道激素（GLP-1、GIP）分泌节律紊乱。

- tRF通过恢复夜间进食模式，显著改善胰岛素敏感性（HOMA-IR降低50%）和肠道激素分泌节律。

2. 肠道与代谢通路调控

- CD组结肠隐窝长度增加，tRF恢复结肠形态及黏液型O-聚糖合成（维持肠道屏障）。

- 代谢组学显示，tRF逆转了CD诱导的胆汁酸（HCA、CDCA）水平下降及产热相关代谢物异常。

3. 棕色脂肪的关键作用

- CD组棕色脂肪产热基因（Ucp1、Prdm16）表达下调，脂肪细胞体积增大，冷耐受能力下降。

- tRF激活棕色脂肪产热，恢复冷耐受能力；棕色脂肪移除小鼠中，tRF的代谢保护作用消失。

4. CDCA的替代效应

- CDCA干预通过激活棕色脂肪（减少脂滴体积、上调产热基因），模拟tRF的代谢改善效果，降低HOMA-IR。

睡眠剥夺干扰实验：

两周后，动物被随机分配到以下三个实验组之一，在相同的12小时光/12小时暗条件下进行8周:(i)对照条件(CON)(n=6)，每天每隔一天进行12小时黑暗和睡眠剥夺干扰(KW-BD,NJKEWBIO，南京，中国)。由于小的主要活动发生在夜间，干扰夜间活动不会影响小鼠的日间睡眠。我们随后的研究结果也证实了这一点。(ii)昼夜节律紊乱(n=6)，每天12小时发光，每隔一天发光一(CD)次。(iii)昼夜节律紊乱，伴随选择性恢复空腹/进食周期(CD-tRF)(n=6)，在每天和每隔一天的ZT12至ZT20期间，在干扰和tRF作用下进行12小时光照。

评估昼夜食物摄入和运动活动：

为了评估昼夜进食节律，小鼠被单独放置在代谢笼中(KE-SR，南京卡尔文生物科技有限公司)，笼中配备有小进食监测系统(分辨率为10毫克)，监测期为3天。小鼠的活动水平每天24小时不间断地通过动物活动监测器(KW-ZF, 南京卡尔文生物科技有限公司)记录下来，没有任何人为干扰。

机制探讨：

- 肠道激素-胆汁酸-棕色脂肪轴：tRF通过恢复GLP-1/GIP分泌节律，促进胆汁酸（如CDCA）合成，进而激活棕色脂肪产热，改善胰岛素抵抗。

- 昼夜节律调控：Bmal1和Scgn基因敲除小鼠中，tRF的保护作用消失，表明激素分泌的昼夜节律是关键前提。

结论与意义：

- tRF的代谢保护机制：tRF通过调节肠道激素分泌、恢复胆汁酸平衡及激活棕色脂肪产热，缓解昼夜节律紊乱引起的代谢异常。

- CDCA的潜在应用：CDCA作为胆汁酸补充剂，可能成为治疗轮班工作或时差相关代谢疾病的候选药物。

发布于：安徽省